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      Cell:重大進展!抑制ID3或SOX4可逆轉T細胞衰竭,有望讓CAR-T細胞更高效地對抗實體瘤
      ?稱為CAR-T細胞的特殊工程化免疫細胞已被證明是對付血癌的有力武器,但它們對付實體瘤的效果要差得多,部分原因在于一種稱為T細胞衰竭的過程。如今,在一項新的研究中,來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員闡明了T細胞衰竭的關鍵分子細節,指出了克服這一過程的具體策略。相關研究結果于2021年12月2日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”。

      稱為CAR-T細胞的特殊工程化免疫細胞已被證明是對付血癌的有力武器,但它們對付實體瘤的效果要差得多,部分原因在于一種稱為T細胞衰竭的過程。如今,在一項新的研究中,來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員闡明了T細胞衰竭的關鍵分子細節,指出了克服這一過程的具體策略。相關研究結果于2021年12月2日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”。

      這些作者開發了一種實驗室培養皿模型,使他們能夠全面研究用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細胞的衰竭過程。他們觀察到,該模型中的T細胞衰竭過程與在患者的T細胞中看到的這一過程非常相似。該模型還揭示了T細胞衰竭過程的新方面,包括T細胞衰竭的兩種調節因子ID3和SOX4的作用。讓ID3和SOX4沉默可使CAR-T細胞能夠保持它們對腫瘤細胞的大部分有效性。

      論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學與實驗室醫學系免疫療法教授Carl June博士說,“這使我們離下一代CAR-T細胞療法更近了一步,它對實體癌的療效將更大?!?/p>

      CAR-T細胞是天然的對抗感染和癌癥的免疫細胞。為了制造CAR-T細胞,需要從患者的血液中提取T細胞并對它們進行基因重編程。這種重編程改變了患者的T細胞使之表達特定的嵌合抗原受體(CAR),這使得它們能識別患者癌細胞表面上的一種標志物(抗原)。然后,利用細胞培養技術,讓這些經過重編程的T細胞(CAR-T細胞)在體外進行增殖,最后將它們注入患者體內以攻擊癌癥。自2017年以來,June協助開創的這種CAR-T細胞技術已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療某些淋巴瘤和白血病---在許多情況下,即使這些癌癥處于晚期,它們也已被治愈。


      圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.11.016。

      CAR-T細胞對形成實體瘤的癌癥還沒有那么有效,這是因為T細胞存在一種重要的稱為T細胞衰竭的怪癖,這種怪癖被認為一種進化的方式,以防止這些強大的免疫細胞對身體造成過多的附帶損害。當T細胞接觸其靶抗原的時間過長(大約幾周)時,就會觸發衰竭,它們在實體瘤的情況下通常是這樣。

      在這項新的研究中,這些作者開發出一種T細胞衰竭的實驗室培養皿模型,以更密切地研究它,并希望能發現逆轉它的方法。他們設計出靶向一種稱為間皮素(mesothelin)的細胞標志物的CAR-T細胞,并讓這些T細胞暴露于表達間皮素的胰腺腫瘤細胞四周,其中間皮素在胰腺和其他一些腫瘤的表面上發現。

      在4周后,CAR-T細胞的反應是表現出典型的衰竭跡象,但也出現了先前研究中沒有出現的跡象。這些新的衰竭現象包括一些T細胞的身份變化,如它們部分恢復為一種免疫細胞類型,即自然殺傷細胞(NK細胞),這被認為是T細胞的一個遠親。這些作者在來自癌癥患者的處于衰竭狀態的CAR-T細胞中發現了這種相同的T細胞向NK細胞轉變的跡象。

      也許最重要的是,這些作者觀察到,CAR-T細胞衰竭伴隨著兩種蛋白ID3和SOX4水平的激增,這兩種蛋白作為免疫細胞中大量基因的主開關發揮作用。沉默這兩種明顯的T細胞衰竭開關使處于衰竭狀態的CAR-T細胞即使在長期暴露于腫瘤細胞后仍能保持大部分的腫瘤殺傷力。

      因此,這項新的研究指出了一種特異性策略---抑制ID3和/或SOX4---可能有助于CAR-T細胞對實體瘤更好地發揮作用。

      論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院免疫療法中心研究運作主任Regina Young博士說,“這些發現令人振奮,因為它們具有潛在的臨床意義,而且還因為它們基本上驗證了我們新的基于細胞的模型在探索CAR-T細胞生物學和不斷改進這種免疫療法以造?;颊叻矫娴膶嵱眯??!保ㄉ锕?Bioon.com)

      參考資料:

      Charly R. Good et al. An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.11.016.

      2021-12-03 11:52 | 來源:生物谷 | 編輯:王晴晴 0
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